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NANOSISTEMAS DENDRÍTICOS COMO AGENTES Y VECTORES TERAPÉUTICOS PARA SU USO EN DISTINTAS APLICACIONES BIOMÉDICAS (II)

Desarrollo de nanosistemas dendríticos de naturaleza carbosilano para su uso como sistema de vectorización de fármacos o biomoléculas para tres patologias humanas determinadas como son el melanona maligno, VIH y resistencia a antibióticos.

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Introducción

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Una de las mayores complicaciones en terapia dirigida tanto en el campo de la oncología como en patologías virales o bacterianas, es la dificultad de una vectorización efectiva que permita atacar las células de interés sin inducir efectos secundarios nocivos. La nanotecnología combinada con química médica ofrece la posibilidad teórica de la generación “a la carta” de nanopartículas capaces de ser funcionalizadas para reconocer estructuras específicas en sus células diana (por ejemplo, células tumorales o infectadas con patógenos). Sin embargo, la implementación clínica de estas tecnologías ha estado limitada fundamentalmente por problemas de estabilidad, toxicidad y falta de actividad tras administración sistémica in vivo.

Como resultado de más de una década de investigación, nuestro equipo ha sintetizado una nueva clase de agentes nanoscópicos basados en estructuras dendríticas de tipo carbosilano. Estas estructuras han sido ya analizadas como agentes empaquetadores de material genético (tanto DNA como RNA) y han demostrado eficacia terapéutica en el control del virus del SIDA (VIH), una enfermedad de relevancia mundial, que sigue afectando a mas de 33 millones de individuos. Además, y reflejando la versatilidad de estos nanodendrímeros, hemos demostrado que son capaces de vectorizar agentes inductores de respuestas inmunes capaces de favorecer la eficacia de antibióticos. Sorprendentemente, hemos demostrado también que dendrímeros de naturaleza carbosilano permiten también mimetizar respuestas antivirales de tal intensidad que provocan el bloqueo de células del melanoma metastásico, la forma más agresiva y letal del cáncer de piel.

Con el objetivo principal de explotar esta información básica y trasladarla a un análisis biomédico y farmacológico de interés clínico, se constituyó en 2011 el Consorcio multidisciplinar denominado NANODENDMED. Este programa ha permitido sintetizar una serie de plataformas dendríticas de naturaleza carbosilano catiónicas centradas en dendrímeros esféricos, híbridos o dendrones, así como la dendronización de materiales nanoestructurados como nanopartículas poliméricas o metálicas. Estas plataformas se han utilizado eficazmente en (i) el transporte de ácidos nucleicos anti VIH y cáncer de melanoma, o en (ii) la vehiculización de antibióticos y agentes antiparasitarios. A su vez, (iii) se han desarrollado sistemas dendríticos cationicos como nuevas entidades moleculares con actividad antibacteriana y/o amebicida. La búsqueda de sistemas con actividad antiviral frente al VIH dio lugar a (iv) la aparición de una nueva línea de investigación consistente en dendrímeros esféricos carbosilano aniónicos como una diferente aproximación terapéutica frente al VIH.

En dicho programa, las actividades llevadas a cabo dieron lugar a (i) 142 publicaciones (85% de ellas en Q1 del Journal Citation Report 2014), (ii) se presentaron 145 comunicaciones a congresos nacionales o internacionales (110 conferencias o comunicaciones orales), (iii) 13 Tesis Doctorales (6 de ellas con Mencion de doctoado Europeo o Internacional), (iv) 8 patentes (4 de ellas son conjuntas), (v) premios a investigadores del Consorcio (destacar en este apartado el VII Premio del Consejo Social a la transferencia de conocimiento Universidad Sociedad de la Universidad de Alcalá en el año 2012, o el accésit a las mejores patentes dentro del X Premios Madrid+D 2015, ambos a los dos Investigadores Principales del grupo Bioinden, los premios Team Science Award, Melanoma Research Alliance (2013), Premio “Gallegos del Año” 2014, El Correo Gallego (2014), Established Investigator, Melanoma Research Alliance (MRA) (2015) y L’Oréal ParisMRA Team Award for Women in Science (2016) a la Dra. M. Soengas del grupo CNIOMel).

Con el objetivo principal de explotar esta información adquirida y trasladarla a análisis biomédicos y farmacológicos de interés clínico, se ha re-ensamblado el consorcio NANODENDMED II, que abarca las siguientes especialidades: (1) Nanotecnología (Dr. Rafael Gómez (coordinador del Consorcio); UAH); (2) Oncología y farmacología del melanoma (Dra. María S. Soengas; CNIO); (3) Dermatopatología clínica (Drs. Jose L. Rodriguez Peralto y Pablo Ortiz Romero; Hospital 12 de Octubre), (4) VIH (Dr. Dr. Jose L. Jiménez; Hosp. Gregorio Marañón), y (5) Microbiología y Parasitología (Dr. José L. Copa-Patiño; UAH).

Objetivos

El objetivo general es la validación de nuevas aproximaciones terapéuticas basadas en nanosistemas dendríticos de diseño propio basados en una tipología carbosilano como sistema de vectorización, frente a tres patologías humanas de acuciante necesidad social: el melanona maligno, VIH y resistencia a antibióticos,

Este Consorcio pretende diseñar un proyecto ambicioso cuyos objetivos fundamentales son los siguientes:

  1. Validación y mejora de estructuras dendríticas de naturaleza carbosilano diseñadas de modo racional para la vectorización de agentes terapéuticos basados en ácidos nucleicos (dsRNA y microRNA) y fármacos antimicrobianos.
  2. Caracterización farmacocinética y farmacodinámica de nanoconjugados de dsRNA/dendrímeros como nueva estrategia antimelanoma. Funcionalización de dendrímeros para análisis de biodistribución in vivo mediante técnicas de imagen molecular no invasiva.
  3. Desarrollo de una nueva terapia frente al VIH y basada en la utilización de nanoconjugados formados por ácidos nucleicos anti-VIH y sistemas dendríticos.
  4. Aumento de la eficacia de los antibióticos o fármacos antiparasitarios mediante uso de la nanotecnología basada en nuevos sistemas dendríticos como agentes vehiculizantes para su traslación a la clínica.
  5. Búsqueda de nuevas entidades moleculares de naturaleza dendrítica con actividad antibacteriana, antiparasitaria o antiviral

Es importante resaltar que el trabajo de investigación incluido en esta propuesta tiene un marcado interés comercial. Los proyectos descritos anteriormente se efectuarán en estrecha colaboración con dos compañías biotecnológicas: Bioncotech Therapeutics S.L. (implementación comercial de nanopolímeros de RNA en cáncer, ensayo clínico en fase I) y Avizor S.L. (en el uso de agentes antimicrobianos).

Líneas de Investigación

  1. Síntesis de nanosistemas dendríticos para la vehiculización de ácidos nucleicos.
  2. Síntesis de nanosistemas dendríticos para la vehiculización eficaz de antibióticos y de nuevas entidades moleculares con actividad antibacteriana y/o antiparasitaria.
  3. Melanoma: Identificación de nuevas estructuras dendrímericas como empaquetadores terapéuticos de dsRNA.
  4. Melanoma: Nuevas funcionalidades de empaquetadores de dsRNA dendriméricas para estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos de eficacia antitumoral in vivo.
  5. VIH: Validación de nuevos nanosistemas sobre la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
  6. VIH: Validación de nuevos nanosistemas in vivo.
  7. Validación de nuevos nanosistemas dendríticos para la vehiculización de antibióticos y como nuevas entidades moleculares con actividad antibacteriana
  8. Búsqueda de nuevas entidades moleculares con actividad antiparasitaria.